疫苗歐盟GMP認(rèn)證辦理流程
發(fā)布時(shí)間：2025-05-15 點(diǎn)擊：41
疫苗歐盟GMP認(rèn)證辦理流程
疫苗歐盟GMP認(rèn)證辦理流程
一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr. Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP檢查員，基本流程如下：
1、初次見面會
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。
2、現(xiàn)場檢查
現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。
3、文件檢查
檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的年度質(zhì)量回顧和評價(jià)、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。
另一名檢查員負(fù)責(zé)體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的年度質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。
對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結(jié)會
由檢查組長及成員對整個(gè)現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個(gè)工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報(bào)告。
二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求
1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在30個(gè)工作日內(nèi)對不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報(bào)告提交給檢查員。
2、檢查員對企業(yè)的整改情況報(bào)告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總， 新市場營銷法則 助推企業(yè)成長電子商務(wù)營銷 食品餐飲營銷 建筑房產(chǎn)營銷 消費(fèi)品營銷 呈報(bào)AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)
1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時(shí)回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。
2、歐盟GMP認(rèn)證重視對體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和硬件的檢查。
2.1對體系的檢查，除了對實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。
2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險(xiǎn)管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。
對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。
對于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。
對于每一個(gè)文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。
2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。
比如在現(xiàn)場檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個(gè)過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個(gè)操作間對不同品種進(jìn)行過篩。
又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時(shí)設(shè)置開啟紫外消毒時(shí)間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計(jì)時(shí)控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。
而對于整個(gè)空調(diào)控制系統(tǒng)，對潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時(shí)的報(bào)警裝置以及對整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。
3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個(gè)細(xì)節(jié)問題。
檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個(gè)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。
如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電 話，認(rèn)為電 話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電 話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。
又如對倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個(gè)數(shù)是否具有代表性等。
而對于重點(diǎn)操作，檢查員還會要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。
在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對人的保護(hù)。
如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時(shí)才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？
又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時(shí)碰到打印頭，釀成安全事故。
四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會
在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個(gè)人有了一些體會和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。
2、口服固體制劑的投料問題
在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時(shí)，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會投入大于處方量的重量。
而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時(shí)含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業(yè)隨時(shí)改變處方的做法覺得很難理解。
例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時(shí)還會標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時(shí)均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。
3、對照品的效期問題
在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報(bào)告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時(shí)對照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。
而歐盟對于對照品的管理很嚴(yán)格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官 方 網(wǎng) 站進(jìn)行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報(bào)告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題
在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個(gè)月，試液一般規(guī)定6個(gè)月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。
上述情況在歐盟是不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。
對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。
5、活性成份的定性問題
在國內(nèi)，對于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報(bào)告書。
而歐盟對上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個(gè)過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對。
6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題
中國的GMP只對注射用水貯存條件有規(guī)定，對于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對貯存溫度沒有要求。
歐盟認(rèn)為對純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時(shí)采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時(shí)性，因此對上述三個(gè)指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時(shí)報(bào)警并自動排放不合格的水。
7、驗(yàn)證問題
在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)付檢查的情況。
歐盟除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個(gè)清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時(shí)、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時(shí)、陽性對照間操作不同菌種時(shí)，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。
8、用戶投訴
歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對投訴進(jìn)行分類和編號，對不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對嚴(yán)重投訴應(yīng)及時(shí)采取糾偏和預(yù)防措施，并且每年度要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
9、產(chǎn)品召回
歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時(shí)信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。
10、GMP自檢
歐盟認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時(shí)，自檢小組成員不能對其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總 部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對其進(jìn)行審計(jì)。
11、偏差
歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。
12、變更
歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評價(jià)，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時(shí)，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。
13、質(zhì)量回顧
歐盟要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行年度回顧和評價(jià)，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。
14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理
歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時(shí)進(jìn)行糾偏。
檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及終評價(jià)等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
五、結(jié)束語
由以上歐盟GMP現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，是藥品安全的責(zé)任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！
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疫苗歐盟GMP認(rèn)證辦理流程
一、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的基本流程
本次歐盟GMP現(xiàn)場檢查，AIFA派出兩位檢查員到我公司進(jìn)行為期4天的現(xiàn)場檢查，組長Dr. Fernanda Ferrazin是AIFA生產(chǎn)控制部門的GMP檢查員，基本流程如下：
1、初次見面會
先由檢查員介紹檢查小組成員、檢查目的并出示檢查委托書，接著由企業(yè)簡單介紹公司的基本情況和參會人員，企業(yè)負(fù)責(zé)人及質(zhì)量受權(quán)人（QP）做簡短的發(fā)言，后由檢查員聲明檢查內(nèi)容及流程。
2、現(xiàn)場檢查
現(xiàn)場檢查的順序?yàn)閺S房外圍環(huán)境→倉庫→取樣室→生產(chǎn)區(qū)→實(shí)驗(yàn)室→公用工程。在現(xiàn)場檢查的過程中，檢查員隨身攜帶相機(jī)及記錄本，對生產(chǎn)現(xiàn)場中的相關(guān)設(shè)施、設(shè)備、記錄以及一些不符合歐盟GMP的地方進(jìn)行拍照，并記錄所觀察到的不符合歐盟GMP的項(xiàng)目或待補(bǔ)證據(jù)進(jìn)行確認(rèn)的項(xiàng)目。
3、文件檢查
檢查組長負(fù)責(zé)檢查各種流程圖和布置圖、廢棄物流程、驗(yàn)證、企業(yè)組織架構(gòu)圖、人員結(jié)構(gòu)圖、相關(guān)人員的職責(zé)、人員培訓(xùn)、產(chǎn)品（包括原輔料、供應(yīng)商）的年度質(zhì)量回顧和評價(jià)、批生產(chǎn)記錄、生產(chǎn)SOP等文件。
另一名檢查員負(fù)責(zé)體系及設(shè)備管理體系的檢查。其檢查的內(nèi)容包括批檢驗(yàn)記錄、產(chǎn)品放行、產(chǎn)品召回、用戶投訴、產(chǎn)品重新加工、GMP自檢、產(chǎn)品的穩(wěn)定性考察、超標(biāo)管理（OOS-Out of specifications）、偏差、變更、水質(zhì)的年度質(zhì)量情況及趨勢分析、設(shè)備管理的相關(guān)文件等等。
對于主要文件，檢查員會對文件的合理性進(jìn)行確認(rèn)，并要求提供相關(guān)實(shí)例進(jìn)行檢查，以確認(rèn)是否已按文件的要求執(zhí)行。如發(fā)現(xiàn)文件所描述的情況與現(xiàn)場檢查的情況不一致，再到現(xiàn)場進(jìn)行核對和確認(rèn)。檢查員認(rèn)為文件不合理或有缺陷，也一一指出。
4、總結(jié)會
由檢查組長及成員對整個(gè)現(xiàn)場檢查情況作簡單的總結(jié)，對企業(yè)的配合及支持表示感謝，并表示將在15個(gè)工作日內(nèi)給企業(yè)現(xiàn)場檢查的完整報(bào)告。
二、現(xiàn)場檢查之后的整改要求
1、缺陷項(xiàng)目的整改：企業(yè)在接到檢查員的現(xiàn)場檢查報(bào)告后，應(yīng)當(dāng)在30個(gè)工作日內(nèi)對不合格項(xiàng)目進(jìn)行整改，由質(zhì)量受權(quán)人（QP）將缺陷項(xiàng)目的整改情況報(bào)告提交給檢查員。
2、檢查員對企業(yè)的整改情況報(bào)告進(jìn)行審核，如滿意，則將檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及企業(yè)對缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總， 新市場營銷法則 助推企業(yè)成長電子商務(wù)營銷 食品餐飲營銷 建筑房產(chǎn)營銷 消費(fèi)品營銷 呈報(bào)AIFA生產(chǎn)主管部門審批，由生產(chǎn)主管部門后認(rèn)定該企業(yè)是否符合歐盟GMP的要求。
三、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的側(cè)重點(diǎn)
1、歐盟GMP認(rèn)證高度重視質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力，指定必須由質(zhì)量受權(quán)人全程陪同現(xiàn)場檢查，并隨時(shí)回答所有與質(zhì)量部門有關(guān)的問題。
2、歐盟GMP認(rèn)證重視對體系、風(fēng)險(xiǎn)控制和硬件的檢查。
2.1對體系的檢查，除了對實(shí)驗(yàn)室及相關(guān)的主要文件如偏差、變更、產(chǎn)品收回、用戶投訴、產(chǎn)品放行、超標(biāo)管理等進(jìn)行詳細(xì)的檢查外，檢查組長還會著重考核QP人員的資質(zhì)資歷、培訓(xùn)情況、工作情況（如對偏差的處理意見是否妥當(dāng)、所批準(zhǔn)的文件是否合適等）以及面談表現(xiàn)，并由此判斷該質(zhì)量受權(quán)人的資質(zhì)和能力是否可滿足歐盟認(rèn)可的QP要求。
2.2 歐盟GMP比較注重風(fēng)險(xiǎn)管理，注重防患于未然，希望對于生產(chǎn)過程中可能發(fā)生的各種異常情況，都能找出隱患，并做出相應(yīng)的糾偏措施或應(yīng)急預(yù)案。
對于原輔料、成品、供應(yīng)商、偏差、用戶投訴等，歐盟要求每年度必須進(jìn)行質(zhì)量回顧及趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行糾偏，并采取預(yù)防措施。
對于制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)，除了每年必須進(jìn)行質(zhì)量回顧和趨勢分析外，還必須制定預(yù)警措施，以便及時(shí)發(fā)現(xiàn)問題。
對于每一個(gè)文件，都應(yīng)訂入若出現(xiàn)異常情況如何處理的規(guī)定。
2.3歐盟GMP強(qiáng)調(diào)硬件到位，目的是追求有效遏止人的隨意性。歐盟GMP認(rèn)為高標(biāo)準(zhǔn)的硬件支持是能夠避免人員違規(guī)操作的保證。他們不接受“硬件不足，軟件支持”的說法，他們認(rèn)為人總是會有惰性，總是會有一些偷懶的行為，這種行為是很難杜絕的。
比如在現(xiàn)場檢查時(shí)，如果發(fā)現(xiàn)過篩間有兩個(gè)過篩機(jī)，檢查員就認(rèn)為操作人員可能在同一個(gè)操作間對不同品種進(jìn)行過篩。
又如，對于微生物檢查室的傳遞窗，如果在文件中規(guī)定傳遞物品時(shí)設(shè)置開啟紫外消毒時(shí)間為15分鐘，但傳遞窗本身沒有配備自動計(jì)時(shí)控制開關(guān)（即硬件上限定15分鐘后才能打開傳遞窗），那么檢查員就認(rèn)為操作人員可能在外面剛把物品放進(jìn)去，不足15分鐘就取出。
而對于整個(gè)空調(diào)控制系統(tǒng)，對潔凈區(qū)的壓差及溫濕度控制，檢查員認(rèn)為僅靠生產(chǎn)車間人員定期或不定期進(jìn)行檢查是不夠的，必須有超標(biāo)時(shí)的報(bào)警裝置以及對整個(gè)系統(tǒng)進(jìn)行監(jiān)控的中控系統(tǒng)。
3、在檢查過程中始終關(guān)注可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的每一個(gè)細(xì)節(jié)問題。
檢查員在現(xiàn)場檢查過程中，對于每一個(gè)可能影響產(chǎn)品質(zhì)量的細(xì)節(jié)均不放過。
如在潔凈區(qū)內(nèi)使用的普通電 話，認(rèn)為電 話線太長，易積塵，不易清潔，應(yīng)換成無繩電 話；在進(jìn)行內(nèi)包裝時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子保護(hù)設(shè)備上的內(nèi)包裝材料，以避免被異物污染。
又如對倉庫的窗戶檢查員關(guān)注是否有防止陽光照射的措施，倉庫布局是否會影響氣流的微循環(huán)環(huán)境，溫濕度計(jì)的放置位置和個(gè)數(shù)是否具有代表性等。
而對于重點(diǎn)操作，檢查員還會要求操作人員現(xiàn)場操作。如檢查員會要求操作人員現(xiàn)場操作天平，從天平水平泡眼的調(diào)節(jié)、天平的校正以及人員的操作等各方面，判斷操作人員的操作是否規(guī)范，是否存在隱患。
4、在檢查過程中高度關(guān)注員工安全問題，充分體現(xiàn)“以人為本”的思想。
在檢查過程中，檢查員除了關(guān)注GMP問題外，還高度關(guān)注操作人員人身安全問題，強(qiáng)調(diào)對人的保護(hù)。
如生產(chǎn)現(xiàn)場的安全門是否只在緊急情況時(shí)才能打開？是否有相關(guān)的明顯的狀態(tài)標(biāo)志？打開是否方便？
又如使用激光打印機(jī)進(jìn)行操作時(shí)，應(yīng)設(shè)有罩子罩住激光打印頭，以避免人員操作時(shí)碰到打印頭，釀成安全事故。
四、歐盟GMP現(xiàn)場檢查的親歷體會
在準(zhǔn)備迎接歐盟GMP認(rèn)證、歐盟GMP現(xiàn)場檢查以及執(zhí)行歐盟GMP的過程中，我個(gè)人有了一些體會和感受：
1、判定方式與中國不同
歐盟GMP認(rèn)證在檢查現(xiàn)場不下終結(jié)論，判定檢查通過與否并不受缺陷項(xiàng)目占檢查總項(xiàng)目比例的限制，而是終取決于缺陷項(xiàng)目中的關(guān)鍵項(xiàng)目的情況。檢查組只是將現(xiàn)場檢查過程中所看到的情況、所發(fā)現(xiàn)的問題、檢查期間所提取的相關(guān)證據(jù)以及被檢查公司對缺陷項(xiàng)目的整改報(bào)告情況進(jìn)行匯總，呈報(bào)給生產(chǎn)主管部門進(jìn)行審批，由生產(chǎn)主管部門判斷被檢查企業(yè)是否通過GMP認(rèn)證。
2、口服固體制劑的投料問題
在國內(nèi)一般都認(rèn)為法定的工藝處方量中活性成分的含量均為按100%計(jì)，因此在實(shí)際投料時(shí)，國內(nèi)藥廠均按活性成分的實(shí)測含量進(jìn)行折算后投料，以保證成品的標(biāo)示量。也就是說，對含量低于100%的原料藥，國內(nèi)藥廠會投入大于處方量的重量。
而在歐盟，只要活性成份的檢驗(yàn)符合質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)的要求，不管實(shí)測含量為多少，均相當(dāng)于按理論量100%進(jìn)行投料，即嚴(yán)格按法定工藝處方的重量進(jìn)行投料。歐盟認(rèn)為法定的工藝處方是不可更改的，如果有任何一點(diǎn)改變，都被認(rèn)為是與法定工藝處方不符；活性成分在投料時(shí)含量的差異所引起的漂移，已在成品允許標(biāo)示量的限度范圍或裝量差異波動范圍中獲得上下限許可，因此不影響終產(chǎn)品的質(zhì)量。他們認(rèn)為全世界的口服固體制劑都是這么投料的，對于中國企業(yè)隨時(shí)改變處方的做法覺得很難理解。
例如，歐盟所批準(zhǔn)的上市藥品，除了注明規(guī)格外，同時(shí)還會標(biāo)明該藥品的理論裝量或理論片重，并且在分裝或壓片時(shí)均以該理論量來進(jìn)行控制，而不是按照制粒后顆粒的實(shí)測含量進(jìn)行折算再確定裝量或片重。
3、對照品的效期問題
在國內(nèi)，從中檢所購買的對照品，中檢所不提供分析報(bào)告書，不提供使用期限，不標(biāo)明貯存條件，因此企業(yè)不知如何對其進(jìn)行管理，也無法判斷在使用時(shí)對照品的質(zhì)量是否符合要求，感覺好像是可以無限期使用。
而歐盟對于對照品的管理很嚴(yán)格，對于從歐盟購買的對照品，使用單位在使用之日均可上歐洲藥典會的官 方 網(wǎng) 站進(jìn)行查詢。在輸入對照品的編號后，即可顯示所查詢的對照品是否真實(shí)，在查詢當(dāng)天是否有效，分析報(bào)告書以及使用貯存的相關(guān)說明，并可將查詢結(jié)果打印作為對照品的使用依據(jù)。由此即可避免了由于對照品的質(zhì)量問題而影響檢品的檢驗(yàn)結(jié)果。
4、外購試劑及自制試劑的效期問題
在國內(nèi)，所有的外購試劑生產(chǎn)廠家均未標(biāo)明試劑的使用期限，對于外購試劑及自制試劑，大部分藥品生產(chǎn)企業(yè)都只是在SMP中隨意的規(guī)定使用期限，比如外購試劑有規(guī)定5年的、10年的，滴定液一般規(guī)定3個(gè)月，試液一般規(guī)定6個(gè)月等，甚至在一些國家的權(quán)威檢驗(yàn)機(jī)構(gòu)，還在使用存放了20年以上的試劑。
上述情況在歐盟是不允許的。以前歐盟也與中國的現(xiàn)狀一樣，歐盟的藥品生產(chǎn)企業(yè)強(qiáng)烈抗議和要求化學(xué)試劑生產(chǎn)廠家對于其所生產(chǎn)的化學(xué)試劑，必須標(biāo)明使用期限，因此現(xiàn)在歐盟的試劑均標(biāo)明使用期限。
對于已開瓶的試劑，歐盟還要求做好試劑的開瓶記錄，并對其使用期限重新進(jìn)行規(guī)定，而對于自制試劑，歐盟要求其效期必須根據(jù)驗(yàn)證結(jié)果來確認(rèn)，而不能隨意規(guī)定。
5、活性成份的定性問題
在國內(nèi)，對于活性成份的檢驗(yàn)，藥廠一般是按取樣規(guī)則進(jìn)行取樣后，貼上取樣證，并取混合樣進(jìn)行全檢，全檢合格，即出具檢驗(yàn)報(bào)告書。
而歐盟對上述的取樣方式是不認(rèn)可的，歐盟認(rèn)為對于未被抽到樣品，如果混有一件非活性成分，如何防止其不流入生產(chǎn)車間？歐盟的要求是對于每一件活性成份都應(yīng)取樣進(jìn)行定性檢驗(yàn)，以確認(rèn)其是否與標(biāo)簽所標(biāo)明的活性成分一致，并且每一件活性成分的外標(biāo)簽上都應(yīng)能體現(xiàn)該物料從待驗(yàn)、取樣及檢驗(yàn)合格的整個(gè)過程，以便生產(chǎn)車間進(jìn)行核對。
6、純化水系統(tǒng)的在線監(jiān)控及貯存問題
中國的GMP只對注射用水貯存條件有規(guī)定，對于純化水卻沒有具體的規(guī)定，且國內(nèi)多數(shù)藥廠的純化水系統(tǒng)對純水的pH值、電導(dǎo)率沒有在線監(jiān)控措施，對貯存溫度沒有要求。
歐盟認(rèn)為對純化水的貯存溫度應(yīng)進(jìn)行控制，以避免在整個(gè)系統(tǒng)運(yùn)行時(shí)容易滋生細(xì)菌，并認(rèn)為在pH值、電導(dǎo)率及貯存溫度超標(biāo)時(shí)采取人工手動排放的方法控制，會有滯后性及不及時(shí)性，因此對上述三個(gè)指標(biāo)，必須設(shè)有在線監(jiān)控措施，在出現(xiàn)問題時(shí)報(bào)警并自動排放不合格的水。
7、驗(yàn)證問題
在國內(nèi)，大部分的藥品生產(chǎn)企業(yè)都有只是做一些形式上的工作，編寫驗(yàn)證報(bào)告，應(yīng)付檢查的情況。
歐盟除了對生產(chǎn)工藝、設(shè)備、制水系統(tǒng)、空調(diào)系統(tǒng)等要求必須進(jìn)行驗(yàn)證外，對清潔驗(yàn)證要求更嚴(yán)更細(xì)。每一個(gè)清潔程序及清潔有效期，如稱量間或周轉(zhuǎn)容器更換品種時(shí)、同一品種從高規(guī)格更換為低規(guī)格時(shí)、陽性對照間操作不同菌種時(shí)，在實(shí)施前都要進(jìn)行驗(yàn)證，以確認(rèn)按所規(guī)定的程序所進(jìn)行清潔是否能達(dá)到預(yù)期的清潔效果，并且要求驗(yàn)證方案必須采取圖文并茂的方式，對具體的取樣位置進(jìn)行規(guī)定。
8、用戶投訴
歐盟要求所有的用戶投訴都必須由專人負(fù)責(zé)，對投訴進(jìn)行分類和編號，對不同類型的投訴應(yīng)規(guī)定處理期限，對嚴(yán)重投訴應(yīng)及時(shí)采取糾偏和預(yù)防措施，并且每年度要進(jìn)行質(zhì)量回顧，對投訴的內(nèi)容及所出現(xiàn)的次數(shù)作圖分析，并將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容。
9、產(chǎn)品召回
歐盟的要求與國家局剛剛頒布的“藥品召回管理辦法”相似，但在召回委員會里，要求必須有醫(yī)學(xué)方面的專家負(fù)責(zé)非質(zhì)量原因的召回，且在文件里應(yīng)明確規(guī)定發(fā)生召回時(shí)信息發(fā)布的具體渠道，并且要求與銷售商及代理商簽署產(chǎn)品召回協(xié)議。
10、GMP自檢
歐盟認(rèn)為并非行政級別高就可擔(dān)當(dāng)企業(yè)的自檢人員，而認(rèn)出為只有具備一定資質(zhì)的人員才有資格擔(dān)當(dāng)企業(yè)內(nèi)部的自檢員。在進(jìn)行GMP自檢時(shí)，自檢小組成員不能對其所在的部門進(jìn)行檢查，其只能作為被檢查部門來回答問題；部門的QA，歐盟認(rèn)為只有第三方（如集團(tuán)總 部、供應(yīng)商質(zhì)量審計(jì)或國家權(quán)威部門）才有權(quán)力對其進(jìn)行審計(jì)。
11、偏差
歐盟認(rèn)為只要與所規(guī)定的文件與條件所不符的都為偏差，偏差是我們所不希望發(fā)生的。所有的偏差都應(yīng)調(diào)查清楚并采取相關(guān)的糾偏措施，在確認(rèn)對產(chǎn)品的質(zhì)量沒有影響后，方可放行成品。QA每年度都應(yīng)對偏差情況進(jìn)行匯總和分析，將其作為員工培訓(xùn)的一項(xiàng)重要內(nèi)容，并從中吸取教訓(xùn),積累經(jīng)驗(yàn),以避免同樣偏差的再次發(fā)生。
12、變更
歐盟認(rèn)為變更是主觀的，是我們想做的，是為改進(jìn)或提高產(chǎn)品質(zhì)量而提出的。所有影響產(chǎn)品質(zhì)量的變更，應(yīng)對其安全性、環(huán)保性、緊急性以及是否需要進(jìn)行驗(yàn)證等方面進(jìn)行全面評價(jià)，并確認(rèn)是否與相關(guān)的環(huán)保方面或法規(guī)方面有沖突，終由質(zhì)量部門進(jìn)行審批后，才能實(shí)施。在生產(chǎn)現(xiàn)場需要更換設(shè)備配件時(shí)，可實(shí)施緊急變更（應(yīng)在文件里明確規(guī)定），但如果是使用不同廠家的可能影響到產(chǎn)品質(zhì)量的重要配件，應(yīng)進(jìn)行同步驗(yàn)證。
13、質(zhì)量回顧
歐盟要求對所有的產(chǎn)品、供應(yīng)商、原輔料、偏差、用戶投訴、制水系統(tǒng)、壓縮空氣系統(tǒng)等的質(zhì)量情況都應(yīng)進(jìn)行年度回顧和評價(jià)，并作趨勢分析，如發(fā)現(xiàn)問題，應(yīng)采取相關(guān)的糾偏措施和預(yù)防措施。
14、超標(biāo)（OOS-out of specifications）及超常（OOT-out of Trend）檢驗(yàn)結(jié)果的處理
歐盟認(rèn)為生產(chǎn)過程出現(xiàn)的偏移應(yīng)做偏差處理，而檢驗(yàn)結(jié)果超出標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定的范圍應(yīng)做超標(biāo)處理。超常檢驗(yàn)結(jié)果是指檢驗(yàn)結(jié)果雖符合規(guī)定，但同此類檢品歷史上典型的檢測結(jié)果不一致，對于此類情況也應(yīng)進(jìn)行調(diào)查，確認(rèn)是屬于實(shí)驗(yàn)室問題還是生產(chǎn)問題，并及時(shí)進(jìn)行糾偏。
檢察員對于OOS的程序查看得很細(xì)、很嚴(yán)，對于超標(biāo)后如何進(jìn)行管理、記錄、調(diào)查、是否需要復(fù)驗(yàn)及終評價(jià)等均要求有詳細(xì)的描述，由此來評價(jià)檢驗(yàn)結(jié)果的可靠性。
五、結(jié)束語
由以上歐盟GMP現(xiàn)場檢查的重點(diǎn)可以看出，歐盟對QP人員的審查極為嚴(yán)格，因?yàn)闅W盟GMP規(guī)定，質(zhì)量受權(quán)人（QP）與企業(yè)法人共同承擔(dān)本企業(yè)的藥品質(zhì)量，只有QP方可放行藥品上市。QP為連接政府監(jiān)管部門與企業(yè)的橋梁，是藥品安全的守護(hù)者，只有通過保證藥品質(zhì)量，才能保證人民的用藥安全。由此可見質(zhì)量受權(quán)人責(zé)任重大，是藥品安全的責(zé)任人，把握著廣大患者的命運(yùn)！
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